MIT生物学家揭秘:为什么癌细胞会浪费这么多能量

早在20世纪20年代,德国化学家奥托-沃伯格发现,癌细胞对糖的代谢方式与健康细胞通常的代谢方式不同。从那时起,科学家们就试图弄清楚为什么癌细胞会使用这种效率低得多的替代途径。麻省理工学院的生物学家现在已经找到了这个长期存在的问题的可能答案。

在发表在《分子细胞》上的一项研究中,他们阐明,这种被称为发酵的代谢途径可以帮助细胞再生大量的一种叫做NAD+的分子,它们需要这种分子来合成DNA和其他重要分子。他们的发现也解释了为什么其他类型的快速增殖细胞,如免疫细胞,会转为发酵。

“这确实是一个百年来的悖论,很多人都试图用不同的方式来解释,”麻省理工学院生物学副教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所副所长Matthew Vander Heiden说。”我们发现,在某些情况下,细胞需要做更多的这些电子转移反应,这需要NAD+,以制造DNA等分子。”

Vander Heiden是这项新研究的资深作者,主要作者是前麻省理工学院研究生和18年博士后Alba Luengo博士和研究生Zhaoqi Li。

MIT生物学家揭秘:为什么癌细胞会浪费这么多能量

癌细胞新陈代谢效率低下

发酵是细胞将糖中的能量转化为ATP的一种方式,ATP是细胞用来储存能量的一种化学物质,可以满足细胞的所有需求。然而,哺乳动物细胞通常使用一种称为有氧呼吸的过程来分解糖,它产生的ATP要多得多。细胞通常只有在没有足够的氧气来进行有氧呼吸时才会转为发酵模式。

自从沃伯格发现后,科学家们提出了许多理论来解释为什么癌细胞会切换到效率低下的发酵途径。沃伯格最初提出,癌细胞进行有氧呼吸的线粒体可能受损,但事实证明并非如此。其他的解释则集中在以不同的方式生产ATP可能带来的好处上,但这些理论都没有得到广泛的支持。

在这项研究中,麻省理工学院的团队决定尝试提出一个解决方案,他们询问如果抑制癌细胞进行发酵的能力会发生什么。为此,他们用一种药物处理细胞,迫使它们将一种叫做丙酮酸的分子从发酵途径转入有氧呼吸途径。

他们看到,正如其他人之前所表明的那样,阻断发酵会减缓癌细胞的生长。然后,他们试图找出如何在阻断发酵的同时,恢复细胞的增殖能力。他们尝试的一种方法是刺激细胞产生NAD+,这种分子可以帮助细胞处理在细胞制造DNA和蛋白质等分子时被剥离出来的额外电子。

当研究人员用刺激NAD+产生的药物处理细胞时,他们发现细胞又开始迅速增殖,尽管它们仍然不能进行发酵。这让研究人员推测,当细胞快速生长时,它们对NAD+的需求比对ATP的需求更大。在有氧呼吸过程中,细胞会产生大量的ATP和一些NAD+。如果细胞积累的ATP超过了它们可以使用的数量,呼吸就会减慢,NAD+的产生也会减慢。

“我们推测,当你同时制造NAD+和ATP时,如果你无法摆脱ATP,就会使整个系统倒退,以致于你也无法制造NAD+。”Li说。

因此,改用效率较低的方法生产ATP,让细胞产生更多的NAD+,实际上是帮助细胞更快地生长。”如果你退后一步,看看这些途径,你会意识到的是,发酵让你以一种不耦合的方式产生NAD+,”Luengo说。

解决悖论

研究人员在其他类型的快速增殖细胞(包括免疫细胞)中测试了这一想法,发现阻断发酵但允许NAD+生产的替代方法使细胞能够继续快速分裂。他们还在酵母等非哺乳动物细胞中观察到了同样的现象,这些细胞进行了一种不同类型的发酵,产生了乙醇。

“并不是所有增殖的细胞都要这样做,”Vander Heiden说。”其实只有那些生长速度非常快的细胞才会这样做。如果细胞生长得太快,以至于它们制造东西的需求超过了它们燃烧的ATP数量,那就是它们翻转到这种类型的新陈代谢的时候。所以,在我看来,它解决了许多存在的悖论。”

研究结果表明,迫使癌细胞切换回有氧呼吸而不是发酵的药物可以提供一种可能的方法来治疗肿瘤。研究人员表示,抑制NAD+产生的药物也可能产生有益的效果。

该研究得到了路德维希分子肿瘤中心、美国国家科学基金会、美国国立卫生研究院、霍华德·休斯医学研究所、医学研究委员会、NHS血液和移植、诺和诺德基金会、克努特和爱丽丝·沃伦伯格基金会、Stand Up 2癌症研究、Lustgarten基金会和麻省理工学院精准癌症医学中心的资助。

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